频频情况下世博体育，肉体内的造血干细胞在濒临如失血、感染和炎症刺激等造血压力时，会在缺氧交流因子（HIF）、炎症细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的作用下被激活，以增多血细胞的产生。
而当肉体处于一些愈加迥殊的情况，比如女性孕珠时，由于胎儿的成长需要宽绰壮盛血液，支柱其发育及滋补胎盘，因此女性会在 9 个月后增多苟简 20% 的红细胞。此时，造血干细胞就会愈加活跃地使命，来吹法螺肉体对血细胞的需求。
然则，究诘东谈主员现在尚未全皆明确造血干细胞在孕珠等情况下会被激活的机制。一些已知可能的影响成分，如孕珠时雌激素对造血干细胞的作用，出血时促红细胞生成素的影响，皆不玉成皆讲明。
近日，来自好意思国德克萨斯大学西南医学中心、德国埃森大学病院等机构的究诘东谈主员在 Science 上发表著作，建议了造血干细胞在孕珠等情况下被激活的可能机制，让咱们关于造血机制有了愈加长远的贯穿。
他们发现，在孕珠和出血等情况下，通过打消对包括内源性逆转录病毒和长散在核元件在内的逆转录转座子的扼制，激活 cGAS-STING 信号通路触发插手素（IFN）响应，从而促进造血干细胞（HSCs）的激活和红细胞生成。
转座子占东谈主类基因组的近一半。尽管大多数在哺乳动物历史的不同阶段已经失活，但有些一直在普及，产生大面积的重叠序列和突变，当插入位点位于东谈主类基因中时，这些突变偶尔是无益的。转座子远非生物学家多年来一直试图排斥的“垃圾 DNA”，而是与基因抒发的挪动、新遗传各种性的产生，甚而可能的胚胎发育关系。
起首，团队并未策画究诘转座子。德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心究诘所长处、干细胞生物学家 Sean Morrison 早期的使命标明孕珠工夫飞腾的雌激素会触发脾脏中的干细胞衍生并发展成红细胞。
为了更长远地挖掘，Sean Morrison 实践室的究诘生开动究诘孕珠和非孕珠小鼠的血液干细胞中的基因抒发。
跟着他们在脾脏的造血细胞中发现了被称为回转录转座子的普及基因 “宽绰激活”，并在适应造血的骨髓中也发现了较小进度的激活后。团队开动深嗜转座子在其中的作用。
通过不雅察不同孕期小鼠的造血干细胞，并附近种荧光素标记的抗体对细胞进行染色，究诘东谈主员发现，与未孕珠小鼠的骨髓造血干细胞比较，孕珠小鼠的脾脏造血干细胞里转座子的活动变得终点活跃。孕珠小鼠脾脏造血干细胞有 5 个高度上调的基因皆是逆转录转座子，这些逆转录转座子主要在脾脏中转录，在孕珠早期就已经有访佛效劳。
不仅如斯，在孕珠小鼠中，转座子甚而还不错受其体内雌激素影响上调抒发，进一步激活脾脏干细胞，从而产生更多红细胞。
图 | 在孕珠母鼠的脾脏 HSCs 中，与非孕珠小鼠的骨髓 HSCs 比较，7 个最丰富的基因辘集有 5 个是来自多个家眷的内源性逆转录转座子序列
而在东谈主类身上，究诘小组分析了十多名妊妇血液样本中的干细胞，发现与未孕珠者的细胞比较，孕珠女性的干细胞频频具有更高的逆转录转座子活性。当究诘东谈主员对 6 名服用逆转录酶扼制剂调养艾滋病毒的妊妇的血液进行究诘时，他们发现这些妊妇在孕珠工夫血红卵白水平下跌，而况皆出现了贫血。
这标明，东谈主类在孕珠经由中也和会过打消对逆转录转座子的扼制来激活 HSCs 中的先天免疫阶梯并促进红细胞生成，若是使用逆转录酶扼制剂可能会插手这照旧由，导致贫血等问题。
这也辅导咱们某些血液疾病的发生发展可能与逆转录转座子过头联系信号通路的极度关系，因此夙昔在孕期使用药物时需要愈加严慎推敲对造血系统的影响。需要充分评估药物如逆转录酶扼制剂对逆转录转座子联系信号通路以及造血功能的潜在影响，以幸免对妊妇和胎儿的健康形成危害。
该究诘的作家之一、埃森大学病院的皮肤科医师 Alpaslan Tasdogan 正在计齐截项更大鸿沟的临床究诘，以更多地了解孕珠工夫的逆转录转座子变化以及若何匡助贫血的东谈主。
究诘东谈主员还发现，孕珠小鼠骨髓和脾脏的造血干细胞中的 STING 磷酸化水平彰着高于未孕珠小鼠，且用逆转录酶扼制剂管制孕珠小鼠后，可裁汰脾脏中的 STING 磷酸化水平。
在未孕珠小鼠中，逆转录酶扼制剂、STING 或 cGAS 残障对造血作用影响不大，但在孕珠小鼠中，这些管制就会导致红细胞数目以及骨髓和脾脏中的造血干细胞的细胞鉴识率下跌，进一步阐发了——当体内逆转录转座子去扼制后，通过激活 cGAS-STING 信号通路触发插手素（IFN）响应的这一造血机制。
明确 cGAS-STING 信号通路在造血干细胞激活中的关节作用，以及它与逆转录转座子和插手素响应之间的精细商酌，咱们将愈加贯穿免疫系统是若何影响造血系统，也为夙昔进一步究诘免疫-造血相互作用提供了新的靶点和标的。
现在尚不明晰孕珠经由中，转座子激活机制。但究诘东谈主员指出，其中一个原因可能是血液干细胞中 DNA 的包装姿色，当小鼠孕珠或吸收雌激素调养时，这种包装姿色会发生变化。
然则，反复从未孕珠的小鼠身上抽取宽绰血液也会叫醒造血干细胞中的回转录转座子，这标明孕珠并不是惟一的触发成分。
“令东谈主惊诧的是，孕珠的哺乳动物已经进化到依赖回转录转座子的活性，毕竟回转录转座子会导致宿主细胞发生突变。”究诘东谈主员猜想，肉体可能会以某种姿色遮拦这些病毒样序列从头插入东谈主类 DNA，概况只激活某些干细胞中的回转录转座子。
参考文件：
1、doi: 10.1126/science.z5vr48z
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